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Institut für molekulare Virologie und Zellbiologie (IMVZ)

Labor für Arenavirus-Biologie

Bearbeitete Erreger

  • Junín-Virus, Lassa-Virus
  • Tacaribe-Virus, Lymphozytärer Choriomeningitis-Virus (LCMV)
     

Forschungsschwerpunkte

Unser Labor konzentriert sich auf die Erforschung von Arenaviren, welche nicht nur eine einzigartige Genomanordnung und Molekularbiologie aufweisen, sondern auch als Erreger schwerer zoonotischer menschlicher Erkrankungen (in Form von hämorrhagischem Fieber sowie neurologischen Manifestationen) sowohl in Südamerika als auch in Westafrika von großer medizinischer Bedeutung sind. Außerdem werden sie zunehmend als Risiko in Form von importierten Infektionen und in der Transplantationsmedizin erkannt.

Das Hauptziel unserer Forschung ist es, die Interaktion zwischen diesen Viren und der infizierten Wirtszelle besser zu verstehen. Insbesondere interessieren wir uns für die Rolle der Wirtsfaktoren zum einen bei der Unterstützung der Virusinfektion (als Kofaktoren für wesentliche virale Prozesse) und zum anderen bei der Unterdrückung der Virusinfektion (durch antivirale Abwehrmechanismen), und wie Unterschiede in diesen Interaktionen die Pathogenität und Virulenz dieser Viren beeinflussen.

Unser experimenteller Ansatz zu dieser Frage konzentriert sich auf den Vergleich der zellulären Reaktionen auf eine Infektion mit nicht-pathogenen/wenig virulenten Arenaviren (z. B. Tacaribe) und ihren genetisch eng verwandten, aber hoch-pathogenen Verwandten (z. B. Junín-Virus). Die Nutzung von Rezeptoren, die Regulierung des Zelltods (Apoptose) und die Regulierung von Zytokinen wurden als mögliche Faktoren vorgeschlagen, die zu Unterschieden im pathogenen Phänotyp beitragen. Einzelheiten, wie diese Faktoren auf molekularer Ebene tatsächlich zum Infektionsausgang beitragen, sind jedoch noch unbekannt.

Um dies zu klären, versuchen wir zu verstehen, wie die Infektion der Wirtszelle durch verschiedene Mechanismen wahrgenommen wird, welche Rolle dies bei der Gestaltung der nachgeschalteten Wirtsreaktionen auf diese Infektion spielt, und wie dies entweder zur Kontrolle der Infektion oder zur Immunpathologie beitragen kann. Konkret haben wir in letzter Zeit die Mechanismen erforscht, durch die eine Virusinfektion Apoptose sowie Interferonantworten auslöst, wie einige Arenaviren diese Prozesse unterlaufen können, und wie die Regulierung von Kinasen, welche in der Apoptose-Regulation eine Rolle spielen, nachgeschaltete Zytokinexpression (inkl. von Interferonen) durch gemeinsame Wirtsfaktoren beeinflussen kann.

In unseren Arbeiten setzen wir darüber hinaus Massenspektrometrie ein, um die Interaktionen von Wirtsfaktoren mit dem viralen Nukleoprotein NP besser zu verstehen, welche mit NPs vielfältigen Aktivitäten bei der Antagonisierung antiviraler Zellantworten, aber auch mit seiner Rolle bei der viralen RNA-Synthese zusammenhängen könnten. In dieser Hinsicht sind wir besonders daran interessiert, die Rolle der Proteinmodifikation für diese Funktionen zu untersuchen.

Experimentell stützt sich ein Großteil unserer Arbeit auf die Anwendung von reverser Genetik, und insbesondere auf Systeme zur Modellierung des Replikationszyklus (d. h. Minigenom- und trVLP-Assays), welche es uns ermöglichen, bestimmte Teilschritte des Viruslebenszyklus zu rekapitulieren, als auch Voller-Länge-Klonsysteme, mit denen wir rekombinante Viren erzeugen und so die Auswirkungen spezifischer Mutationen auf die Virusbiologie untersuchen können. Mit solchen Systemen können wir Arenaviren sowohl unter BSL2- als auch unter BSL4-Bedingungen untersuchen und auch Reporter-exprimierende Viren erzeugen, die wir in unseren Studien zur Visualisierung der Virusinfektion verwenden.

Insgesamt wird unsere Arbeit, mit der wir die molekularen Details der Virus-Wirt-Interaktion und ihre Beziehung zur Pathogenese entschlüsseln, dazu beitragen, 1) die Risiken zu bewerten, die derzeit von neuartigen Arenaviren ausgehen, 2) vorherzusagen, unter welchen Bedingungen sie zu einer Bedrohung für die öffentliche Gesundheit werden könnten, und 3) rationell neue indirekt wirkende und/oder Wirts-gerichtete antivirale Therapien zu entwickeln.

Aktuelle Projekte

  • Untersuchung der Aktivierung von Wirtszellkinase-Signalwegen als Reaktion auf eine Arenavirus-Infektion
  • Charakterisierung der Zytokin-Antwort auf eine Arenavirus-Infektion
  • Verständnis der Rolle von NP bei der Regulierung der Aktivierung antiviraler Reaktionswege
  • Charakterisierung der Rolle der Kinaseaktivierung und der Phosphorylierung viraler Proteine bei der viralen RNA-Synthese
  • Visualisierung der Virusinfektion durch Reporter-exprimierende Viren
  • MS-basierte Identifizierung neuer Wirtszell-Interaktionspartner von viralen Proteinen