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Institut für Immunologie (IfI)

Labor für zellautonome und zelluläre Immunität

Ein zentraler Vorgang der Immunantwort gegenüber Viren ist die MHC Klasse I (MHC I)-vermittelte Antigenpräsentation. Zelleigene und von Pathogenen stammende Peptide werden von MHC I gebunden und zur Zelloberfläche transportiert. Ein großer Teil der über MHC I präsentierten Peptide wird in der Zelle durch das Proteasom im Zytosol hergestellt. Peptide werden über den antigenischen Peptidtransporter TAP in das ER überführt, wo die Beladung von MHC I erfolgt (Rufer et al., 2007, J Immunol, 179, 5717-5727). Die beladenen MHC I-Moleküle verlassen das ER und präsentieren nach Transport über den Golgi-Apparat und das Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) die Peptide an der Zelloberfläche. Die Präsentierung eines viralen Fremdpeptids aktiviert das Immunsystem und führt zur Eliminierung der virusinfizierten Zelle durch zytotoxische T-Zellen (CTLs) (Leonhardt, R.M. & Knittler M.R., 2003, BioSpektrum 9, 23-26).

Viren, die vom Immunsystem nicht erkannt werden, haben einen enormen Selektionsvorteil hinsichtlich ihrer Replikation und Ausbreitung. Dies trifft insbesondere für solche Viren zu, die von sich aus nur einen schwachen Stimulus des Immunsystems bewirken, etwa durch unterschwellige Replikation oder Vermehrung nur in bestimmten Organen und Geweben (sog. immunpriveligierte Gewebe) oder die Mechanismen entwickelt haben, die aktiv in die Stärke und Effizienz der Immunantwort eingreifen. Beispiele hierfür sind bei Tier und Mensch bekannt und führen zu Virusvermehrung in hohen Titern sowie anschließender massiver Virusausscheidung, die epidemiologisch von Bedeutung sein können.

Über Millionen von Jahren der Koevolution mit ihren Wirten haben eine Vielzahl viraler Pathogene ausgeklügelte Evasionsstrategien entwickelt um der MHC I-vermittelten Antigenpräsentation zu entgehen. In vielen Fällen zeichnen sich die viralen Krankheitserreger durch eine lebenslange Persistenz und eine immer wiederkehrende Reaktivierung aus. Nahezu alle Schritte der Antigenpräsentation dienen als Angriffsziel. Einige der viralen Faktoren, sogenannte VIPRs (viral proteins interfering with antigen presentation), wurden identifiziert und funktional charakterisiert (Verweij et al., 2008, J Immunol, 181, 4894-4907, Heller et al., 2011, J Biol Chem, 286, 10983-10997). VIPRs unterdrücken den proteasomalen Abbau viraler Proteine, verstärken den intrazellulären Abbau von TAP und MHC I, blockieren und fehlleiten den intrazellulären Antigentransport und können sogar als “MHC I-Attrappen“ fungieren. VIPRs stellen eine spezifische Anpassung viraler Pathogene an die Immunantwort ihrer Wirte dar und dienen als wichtige Werkzeuge bei der Aufklärung immunologischer Mechanismen der Antigenprozessierung in unterschiedlichen Spezies, wie z. B. Mensch, Maus, Ratte und Rind.

Evasionsstrategien einiger Viren bewirken eine suboptimale Peptidbeladung von MHC I im ER und die Bildung instabiler MHC I-Peptid-Komplexe. Studien unseres Labors haben gezeigt, dass ein post-ER-Mechanismus, der die katalytische Aktivität von Proproteinkonvertasen benötigt, eine stabile Oberflächenexpression von MHC I-Peptid-Komplexen ermöglicht wenn die Bildung stabiler MHC I-Peptid-Komplexe im ER beeinträchtigt ist (Leonhardt et al., 2005, J Immunol, 174, 5104-5114, Leonhardt et al., 2010, J Immunol, 184, 2985-2998). Dies lässt erstmalig annehmen, dass Zellen über eine Gegenstrategie verfügen, welche die Anstrengungen von Viren der Antigenpräsentation zu entkommen untergräbt.

Ebenso wie Viren besitzen auch Bakterien spezielle Mechanismen, die es ihnen ermöglichen, sich einer zellulären Immunantwort zu entziehen. Am Beispiel des fakultativ intrazellulären Bakteriums Chlamydia werden Studien zu alternativen Antigenpräsentationen (MHC I-Kreuzpräsentationen) durchgeführt, um zu sehen, ob dies eine Art Gegenstrategie gegen pathogene Immunevasionsmechanismen darstellt. Die Ergebnisse der Arbeiten weisen erstmalig darauf hin, dass die MHC I-Kreuzpräsentation in Kooperation mit anderen zellulären Prozessen entscheidend dazu beiträgt, dass Immunzellen (wie Dendritische Zellen) nach einer Chlamydieninfektion ihre Fähigkeit zur funktionalen Antigenpräsentation beibehalten und das Immunsystem entsprechend aktivieren können. Insbesondere scheinen hier Stress- und zellautonome Resistenz-Faktoren eine wichtige Rolle zu spielen, die nach bakterieller Infektion der Dendritischen Zellen spezifisch exprimiert werden.

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