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Institut für molekulare Pathogenese (IMP)

Arbeitsgruppe Pathogenomik

Das Genom eines Mikroorganismus enthält grundlegende Informationen, deren Kenntnis zur Beantwortung vieler verschiedener biologischer Fragestellungen beitragen kann. Dazu gehören beispielsweise Fragen zu möglichen Stoffwechselaktivitäten, zur stammesgeschichtlichen Einteilung sowie, bei Krankheitsausbrüchen, Fragen zur Dynamik, Epidemiologie oder Virulenz des Krankheitserregers. Ebenso können Veränderungen im Genom eines Bakterienstammes durch Verlust oder Zugewinn einzelner oder mehrerer Gene sowie Genmutationen dessen Fähigkeit, in einer spezifischen Umgebung zu überleben, einen bestimmten Zelltyp zu infizieren oder auf bestimmten Substraten zu wachsen, hochgradig beeinflussen. Der Vergleich vieler Genome verwandter Stämme oder Spezies, z.B. durch genomweite Assoziationsstudien, hilft uns, die genetische Basis für diese unterschiedlichen Ausprägungen zu identifizieren.

Forschungsschwerpunkte

Unser wissenschaftliches Hauptinteresse besteht darin, genetische Elemente bei Zoonoseerregern zu identifizieren, die ihre Fähigkeit, einen Wirt zu besiedeln und sich in diesem zu vermehren, bestimmen. Einmal gefundene Zusammenhänge werden dann auf der organismischen, zellulären und molekularen Ebene charakterisiert. Zur Beantwortung der Fragestellungen setzen wir Methoden aus Next Generation Sequencing, Molekularbiologie, Genetik und Genom-Engineering, Mikrobiologie, Biochemie, Zellbiologie und Immunologie ein. Dabei konzentrieren wir uns auf zwei Bakterienarten, Escherichia coli und Coxiella burnetii, die sich in ihrem Lebenszyklus und in ihrer Genomdynamik deutlich voneinander unterscheiden.

Mit ungefähr 2.000 Genfamilien, die das Spezies-definierende Kerngenom bilden, und fast 90.000 Genfamilien, die zu einem sehr offenen akzessorischen Genom gehören, zeigt E. coli eine bemerkenswerte genomische und phänotypische Plastizität. Diese beruht hauptsächlich auf horizontalem Gentransfer und trägt stark zur Entstehung der vielen bisher beschriebenen Pathovare bei. Ein bedeutendes Pathovar sind Shigatoxin-produzierende E. coli (STEC), die beim Menschen Ausbrüche von blutigem Durchfall und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) verursachen können. Humanpathogene STEC werden auch als enterohämorrhagische E. coli (EHEC) bezeichnet. Rinder und andere Wiederkäuer dienen als Reservoirwirte von STEC-Stämmen. Dies könnte, unseren Untersuchungen zufolge, möglicherweise auch für einen EHEC/enteroaggregativen Hybridstamm des Serotyps O104:H4 gelten, der 2011 in Deutschland einen bedeutenden HUS-Ausbruch verursachte. Bei der Entwicklung neuer Interventionsstrategien zur Vermeidung solcher und ähnlicher humaner Krankheitsfälle helfen Erkenntnisse darüber, welche Faktoren entscheidend dazu beitragen, dass STEC in Wiederkäuern überleben und diese besiedeln können. Dass solche Faktoren existieren, zeigte eine Langzeitstudie zur STEC-Ausscheidung von Rindern. Bestimmte Stämme wurden über einen längeren Zeitraum immer wieder nachgewiesen, persistierten also im Rind, während andere Stämme nur sporadisch nachweisbar waren. Persistierende Stämme können als Genreservoire dienen, die andere E. coli-Stämme mit Virulenzfaktoren versorgen und dadurch neue Ausbruchsstämme generieren. Mithilfe der Analyse repräsentativer Gene der jeweiligen Kern- und akzessorischen Genome versuchen wir, die zugrundeliegenden genetischen Muster zu definieren, die diese persistenten von den sporadisch kolonisierenden STEC-Isolaten unterscheiden.

C. burnetii, ein obligat intrazelluläres Bakterium, ist der Erreger der zoonotischen Erkrankung Q-Fieber. Diese tritt entweder als akute, meist selbstlimitierende Grippe-ähnliche Erkrankung auf oder, seltener, als chronische Endokarditis oder vaskuläre Erkrankung. Die Genom-Evolution innerhalb der Art erfolgt durch Genom-Rearrangement, differentielle Bildung von Pseudogenen oder Expansion von Insertionselementen. Zusammenhänge zwischen Pathotyp und spezifischem Genom-Inhalt sind beschrieben worden. Unser wissenschaftliches Interesse besteht darin, Pathogen- oder Wirtszell-kodierte Faktoren zu identifizieren, die zur Wirtszellspezifität und Ätiopathogenese der Krankheit beitragen.